1493年哥伦布返回这里时，发现堡内无一人存活。他在伊斯帕尼奥拉岛北海岸建立了伊莎贝拉殖民地，该岛的殖民统治就此开始。

1502年，伊斯帕尼奥拉岛正式沦为西班牙殖民地，岛上印第安人的军事反抗被粉碎。16世纪时，西班牙人已经在岛上建立了15座城市。此外，西班牙官兵们都分得了岛上的土地，并且把居住在这些土地上的印第安人变成了奴隶，用于采掘黄金、种植甘蔗和养牛。由于天花的影响，阿拉瓦克人于1544年在岛上绝迹。

土著绝迹以后，伊斯帕尼奥拉岛西部的种植园和牧场纷纷被西班牙地主抛弃，该岛西部遂成为荒芜的无人区，并逐渐变成英国、法国、荷兰等国海盗的据点。到16世纪末，这些海盗已经严重地威胁西班牙的海上航线。一些来自英、法、荷等国的猎人逐渐来到伊斯帕尼奥拉岛西部，狩猎野牛和野猪，做成腌肉出售给海盗，还有一些农民种植烟草和一些基本的粮食作物。

在伊斯帕尼奥拉岛西部的欧洲移民中，法国人占数量上的优势。1640年，法国将伊斯帕尼奥拉岛西北的托尔提岛据为己有。1665年，法国政府声称伊斯帕尼奥拉岛西部是法国的殖民地，称为“圣多明克”。1679年，根据勒斯维克条约，圣多明克被西班牙正式割让给法国。

法国政府考虑到在该地建立殖民地，因此不仅很注意制止海盗活动，而且劝说猎人移居到殖民区，成为定居农民。到17世纪末，随着法国殖民者的不断迁入，圣多明克已经成为美洲最富庶的殖民地之一。

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