估计是压力过大，没当皇帝之前，司马昱没病没灾，身体硬朗；登基以后，他突然觉得不行了，有劲使不上，心有余而力不足。提心吊胆的工作着，生活着，登基不过半年多，他那本来星星点点的白发，却已迅速扩展，连成了一片，他的身体也日渐虚弱。

372年七月，司马昱终于一病不起。临终之前仍对桓温心怀恐惧。一日一夜连发四道诏书，请桓温来安排后事，桓温却一再托辞不来。皇帝的后事主要有二，一是谁来接班，二是谁来辅政。司马昱在接班人的问题上挺住了，下诏立他的十岁的儿子司马曜为太子，口授遗诏：请大司马桓温按周公之例，居摄执掌政权。并仿照刘备白帝城托孤于诸葛亮的做法，在遗诏里添上一句：少子可辅者辅之；如不可，君自取之。意思是说，我儿子如果是当皇帝的料，你桓温就好生辅佐他；如果不是，你就自取天下。

司马昱的遗诏遭到了几位大臣的反对。侍中王坦之，见了诏书，气得当场撕毁。 撕毁诏书，灭门之罪。司马昱不以为怪，反以为喜，他知道王坦之的忠心，知道此公是为司马王朝的千秋基业着想。他有气无力的说，天意不保佑我大晋，又有什么办法，我也是不得以而为之，你何必想不开？王坦之痛心地说：“天下，是祖宗的天下，你没权力这么做！”司马昱一震，眼中放出最后的光芒：那就这么说，家国之事，都要尊重大司马桓温的意见，就像诸葛亮、王导辅政那样。 当天，司马昱去世，终年五十三岁。

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