第一个目标是热那亚200多年的殖民地莱斯博斯岛。奥斯曼军的战术一如既往，8万大军登陆，从陆地方向进攻城墙坚固的城市。防守的热那亚方面只有5 000士兵。另有2万市民协助防卫，但无法顶住8万奥斯曼军队。

莱斯博斯是爱琴海中的岛屿，离已成为奥斯曼领土的小亚细亚西端很近。奥斯曼虽然不是海运国家，但也不用忙于确保补给。这也是8万大军得以踏踏实实专心进攻的原因。

陷落后的惨状昭示着败给奥斯曼的后果，让西方基督教徒不禁再次想起10年前君士坦丁堡的陷落。

居民们被允许留在岛上，但只限于老人和儿童。身体强健的年轻人被奥斯曼人充军，女人被带走做奥斯曼人的奴隶，匠人和知识分子被迁往君士坦丁堡。君士坦丁堡这座城市已经成为奥斯曼帝国的首都，在奥斯曼人中间被称为伊斯坦布尔，陷落时有大量居民变为奴隶，需要不断补充人口。

穆罕默德二世亲自挑选了多达800人的少年和女人供自己享用，把他们强行带到了伊斯坦布尔。特拉比松国王的义妹、被誉为当时希腊世界之最的美女、莱斯博斯岛领主的妻子也在其中。

领主及承诺投降不杀的300名当地人全部被杀，就好像没有任何承诺一样。莱斯博斯岛真正的统治者热那亚人被全部杀光，一个没留。

热那亚共和国因10年前君士坦丁堡的陷落而遭受重大损失，莱斯博斯岛的陷落不啻为对其的最后一击。

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