在伊丽莎白女王执政前期，天花异常猖獗，一五六〇年代初期甚至演变为大流行，仿佛要淘汰掉“老弱妇孺”一般：贝德福德伯爵夫人与数百位贵族都相继患病。天花是种令人畏惧的疾病，除了威胁病患的生命外，病后痊愈的人外貌通常也都大受影响。托马斯·伦道夫便形容天花的早期症状为“头部剧痛，胃肠不适与剧烈咳嗽”。

一五六二年十月十日，伊丽莎白女王开始感受到身体不适，当时她正在汉普顿宫中。她与当时许多人一样，认为泡个热水澡，然后到户外走走就会好；但结果她反而感冒了。几个小时内，她便因高烧只能卧病在床。

伯考特医师（Dr.Burcot）是颇受敬重但脾气暴躁的德国医师，他被召入宫中医治伊丽莎白女王。他诊断为天花，但伊丽莎白女王身上连一颗疹子都没有，女王认为他不学无术，因而将他赶走。发疹情形被视为是天花大爆发的前兆，但却一点也没有，经过一天多的时间，女王高烧的情形加剧。十月十六日时，她已经病得非常严重了，首先是无力说话，接着更渐渐陷入无意识之中，这个状况维持了将近二十四个小时。宫廷御医担心女王的末日将届，紧急从伦敦召来了塞西尔。

隔天晚上，危机蛰伏，伊丽莎白女王恍恍惚惚地在意识边缘弥留，英国枢密院紧急仓促地召开集会，对于继位问题悬而未决，枢密院成员们都感到恐慌不已。若伊丽莎白女王如多数人所想般在此时离世，谁能接下英国王位呢？根据夸德拉大使的回报，接下来几天，枢密院与顾问们进行紧急磋商，政界意见分歧：激进派的新教人士赏识凯瑟琳·格雷小姐，温和派的新教团体则支持与女王血源甚远的亨丁顿伯爵。剩下的人则希望由大法官来裁决。没有任何人提及苏格兰女王玛丽·斯图亚特的名字。但毕竟政界并没有任何共识，也暗示着未来将出现分歧与厄运。

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