借着平高昌之威势，唐朝在贞观二十二年（648年），命昆丘道行军大总管、左骁卫大将军阿史那社尔，副大总管、右骁卫大将军契苾何力、安西都护郭孝恪等率领唐军，并发铁勒13州、突厥、吐蕃、吐谷浑等10余万（一说10万）骑西征，一举攻灭龟兹、焉耆二国，至此以疏勒、于阗为代表的西域小国纷纷内附,在上述的基础上，建立了以安西四镇为核心的西域统治体系。当时的安西四镇为龟兹（今新疆库车）、疏勒（今新疆喀什）、于阗（今新疆和田西南）、焉耆（今新疆焉耆西南），安西都护府则座落在龟兹镇,控制了唐朝在塔里木盆地的领土和今苏联吉尔吉斯共和国境内伊塞克湖周围的地区。中国有史以来最伟大的诗人之一李白，即是出生在西域的碎叶城中，这也算是唐朝经营西域的成果之一吧。

在平定了天山南路的诸小国之后，唐朝在西域的主要竞争对手便只剩下了西突厥一家。西突厥在初唐非常强盛，但是由于内部不断发生内耗导致实力被削弱，不过在贞观十六年（公元642年）西突厥乙毗咄陆可汗攻杀沙钵罗叶护，统一了西突厥，又举兵灭了吐火罗（在今阿富汗北部）之后，西突厥又重新强大起来，其“自恃强大，遂骄倨，拘留唐使者，侵暴西域”，并且两次进攻唐朝领地，均被郭孝恪率兵击溃，由于他的自不量力导致西突厥各族损失惨重，最后乙毗咄陆可汗被其部属赶走，唐朝另立了莫贺咄之子作为唐朝在西突厥的代理人，号为乙毗射匮可汗,暂时稳定了西突厥的问题。

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